Các thuốc điều trị tăng huyết áp

Thuốc lợi tiểu nhóm thiazid, tương tự thiazid: Cơ chế hạ HA do thải natri qua sự ức chế tái hấp thu natri ở ống thận góp phần vào tác dụng hạ HA. Giảm thể tích máu bằng thuốc lợi tiểu thiazid, tương tự thiazid, có thể đi kèm với sự kích hoạt phản xạ cơ chế co mạch khác nhau gồm cả hệ thống renin - angiotensin - aldosteron mà hệ thống này sẽ làm tăng thoáng qua kháng lực ngoại biên và làm suy giảm tác dụng hạ HA. Tuy nhiên, với liều nhỏ hiện tượng giảm thể tích máu được các cơ chế bù trừ cân bằng làm tác dụng hạ HA tức thời không còn, nhưng cơ chế thứ hai bền vững hơn của lợi tiểu là tác động trực tiếp vào thành mạch dẫn đến tác dụng hạ HA diễn ra sau vài ngày dùng thuốc, nhờ làm giảm sức cản ngoại biên.

Thuốc lợi tiểu thiazid (bendroflumethiazid, hydrochlorthiazid) khác với thuốc lợi tiểu giống thiazid (chlortalidon, indapamid) về cơ chế tác dụng như hoạt tính chẹn kênh ion, thời gian tác dụng và hoạt tính ức chế men carbonic anhydrase. Thuốc lợi tiểu thiazid, tương tự thiazid, có thể gây giảm kali máu, suy giảm dung nạp glucos (nặng hơn khi dùng kèm thuốc chẹn beta), tăng nhẹ LDL - cholesterol máu, triglycerid và urat đồng thời gây loạn dương cương. Thuốc giảm hiệu quả khi dùng cùng thuốc kháng viêm không steroid và nên tránh dùng ở bệnh nhân có tiền sử bệnh gout và uống lithium do nguy cơ ngộ độc lithium cao.

Thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (amilorid, triamteren, spironolacton): Thuốc có hai vai trò chính trong điều trị THA. Đầu tiên, có thể phối hợp thuốc này ở bệnh nhân đang dùng thuốc lợi tiểu thiazid, tương tự thiazid, nhằm hạn chế mất kali. Thứ hai, spironolacton đóng vai trò quan trọng trong hạ HA khi ngày càng có nhiều bệnh nhân THA kháng trị do cường aldosteron. Thuốc tác động bằng cách chẹn trao đổi ion natri/ kali ở ống lượn xa. Không nên dùng thuốc này như là thuốc lợi tiểu đầu tay, ngoại trừ trường hợp cường aldosteron mà nên dùng phối hợp với thuốc lợi tiểu thiazid, tương tự thiazid. Chú ý ở bệnh nhân suy thận, dùng với thuốc ức chế men chuyển, chẹn thụ thể angiotensin II do nguy cơ tăng kali máu. Tác dụng bất lợi của spironolacton là chứng vú to ở đàn ông do đối kháng tác dụng androgen.

Thuốc lợi tiểu quai: Không có vai trò nhiều trong THA, trừ trường hợp suy thận, suy tim. Gồm furosemid, ethacrynic acid, bumetanid... trong đó furosemid có tác dụng nhanh, thời gian bán hủy ngắn.

Thuốc chẹn beta:

Chẹn giao cảm beta thường được chọn là thuốc thứ hai sau lợi tiểu trong điều trị tăng HA, thuốc còn có tác dụng với thiếu máu cục bộ cơ tim, chống loạn nhịp tim và giảm đột tử sau nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu của các tác giả Anh mới đây (ASCOT) không xem chẹn beta là thuốc được chọn lựa đầu tiên nhưng các nghiên cứu khác vẫn tiếp tục duy trì việc sử dụng chẹn beta, đặc biệt trong THA có kèm bệnh lý mạch vành.

Hầu hết thuốc chẹn beta, trừ nhóm có hoạt tính giao cảm nội tại mạnh, đều làm giảm cung lượng tim bằng cách giảm co bóp và giảm nhịp tim. Giống như thuốc lợi tiểu, ban đầu thuốc chẹn beta gây đáp ứng huyết động học, ngược lại làm hoạt hóa phản xạ co mạch nên HA chậm hạ. Tác dụng lâu dài lên HA sẽ có sau vài ngày nhờ khôi phục được kháng lực ngoại vi trở lại như tr­ước khi dùng thuốc. Tác dụng ức chế sự phóng thích một phần renin cũng góp phần giảm HA.

Các thuốc chẹn beta khác nhau về thời gian tác dụng, tính chọn lọc trên thụ thể beta 1, tính hướng mở và hoạt tính đồng vận một phần. Tác dụng bất lợi là ngủ gà, đau cơ chân khi vận động, giảm trí nhớ, loạn dương cương, mộng mị và làm bệnh mạch máu ngoại vi cũng như hội chứng Raynaud nặng lên. Các tác dụng này rõ hơn ở các nhóm chẹn beta có tính chọn lọc thấp. Thuốc chống chỉ định trong hen phế quản, gây tác dụng chuyển hóa bất lợi như suy giảm kiểm soát glucose, rối loạn lipid máu nặng lên, nhất là giảm HDL - cholesterol và tăng triglycerid.

Thuốc chẹn kênh calci:

Là nhóm thuốc thường dùng trong đau thắt ngực và THA. Nhóm dihydropyridin (ví dụ như nifedipin, amlodipin) tác dụng chẹn chọn lọc hơn lên kênh calci L ở cơ trơn mạch máu, do đó gây giãn mạch làm giảm sức cản mạch máu và HA. Nhóm non-dihydropyridin (diltiazem và verapamil) với liều điều trị sẽ chẹn kênh calci ở tế bào cơ tim, do vậy làm giảm cung lượng tim. Verapamil chống loạn nhịp thông qua tác dụng trên nút nhĩ thất.

Dạng thuốc ban đầu của nhóm dihydropyridin như nifedipin viên nang có tác dụng nhanh, gây hạ HA và gây phản xạ kích thích giao cảm, nhịp nhanh và hoạt hóa hệ renin - angiotensin - aldosteron. Vài trường hợp thuốc gây ra đau thắt ngực. Hiện nay, thuốc này không còn vai trò trong điều trị THA kể cả bối cảnh cấp cứu. Loại dihydropyridin tác dụng kéo dài làm hạ HA hiệu quả bằng cách giãn động mạch mà không có hoặc có rất ít hoạt hóa thần kinh thể dịch.

Tác dụng bất lợi của nhóm dihydropyridin gồm phù ngoại vi, tùy thuộc liều dùng không do ứ dịch mà do dịch thấm từ khoang mạch vào mô liên quan do giãn tiểu ĐM tiền mao mạch. Nhóm non - dihydropyridin ít gây phù ngoại vi mà thường làm giảm co bóp tim cũng như nhịp tim, do vậy tránh dùng thuốc ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái và phải, hết sức thận trọng khi phối hợp với thuốc chẹn beta. Verapamil thường gây táo bón.

Có một số khuyến cáo gần đây lưu ý việc dùng dihydropyridin tác dụng nhanh đã không được Tổ chức y tế thế giới và Hội tăng huyết áp quốc tế công nhận (Furberg 1995, Messerli và cộng sự 1996, Alderman và cộng sự 1997, Stassen 1995, Schneider 1996) vì thuốc làm tăng tỷ lệ tai biến tim mạch và tử vong. Sử dụng dihydropyridin tác dụng chậm an toàn hơn và ít tác dụng phụ nguy hiểm mà một số tài liệu đề cập đến (làm tăng nguy cơ thiếu máu cơ tim cục bộ, gây xuất huyết, ung thư).

Nimodipin có tác dụng chống co thắt mạch máu được dùng trong các trường hợp xuất huyết não dưới nhện (Popovic 1993) và nitrendipin giảm được 42% đội quỵ ở người lớn tuổi bị THA tâm thu (Stressen và cộng sự 1997).

Thuốc ức chế men chuyển (ƯCMC):

Cơ chế hoạt động của thuốc là gắn ion kẽm (Zn) của men chuyển vào các gốc của ức chế men chuyển (ƯCMC). Những thuốc này ức chế men angiotensin - converting không cho angiotensin I chuyển thành angiotensin II, kết quả là angiotensin II giảm, dẫn đến giãn mạch và hạ HA. Angiotensin II còn gây các tác hại lên hệ tim mạch và thay đổi cấu trúc tim, mạch máu và thận trong THA cũng như BTM khác.

Đại đa số ƯCMC có thời gian bán hủy dài tới 24 giờ (riêng captopril thời gian này là 6 - 12 giờ và moexipril là 12 - 18 giờ).

Chọn thuốc ƯCMC còn dựa vào tỷ số đáy/đỉnh của thuốc. Hạ HA cấp sau uống thuốc có thể xảy ra khi hệ thống renin - angiotensin bị hoạt hóa, ví dụ, ở bệnh nhân mất nước, suy tim hay ở bệnh nhân THA tiến triển. Tuy nhiên, tình trạng này hiếm thấy ở bệnh nhân THA không có biến chứng. Tác dụng bất lợi là ho khan dai dẳng 10 - 20% và 1% bị phù mạch. Tránh dùng thuốc ở phụ nữ có thai do nguy cơ phát triển thận thai nhi bất thường. Không nên dùng thuốc ở bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên do làm tình trạng suy thận nặng lên.

Thuốc ức chế thụ thể angiotensin:

Những thuốc này chẹn thụ thể angiotensin II týp 1 (AT 1), dẫn đến giãn mạch và hạ HA. Losartan là thuốc ức chế chọn lọc trên AT 1 (thụ thể angiotensin II) được sử dụng rộng rãi tại Mỹ từ năm 1995. Các thuốc khác trong nhóm này là valsartan, irbesartan. Tác dụng hạ HA tương tự thuốc ức chế men chuyển. Tỷ số đáy/đỉnh phụ thuộc vào liều lượng thuốc (50 - 150 mg) dao động từ 52% đến 74%.

Thuốc gây giảm sức cản ngoại biên, ít thay đổi nhịp tim và cung lượng tim (Bauer và Reams 1995), không làm giảm khối lượng thất trái bị phì đại (Himmel và cộng sự 1996). So với ƯCMC, thuốc không có tác dụng tăng bradykinin nhưng tác dụng hạ HA tương tự và không gây ho nhưƯCMC (Lacourclère và cộng sự 1994). Giống như thuốc ƯCMC, chúng tác động lên angiotensin II ở thận. Nhìn chung thuốc dung nạp tốt ở bệnh nhân không dùng được các thuốc khác. Thận trọng và chống chỉ định như thuốc nhóm ức chế men chuyển.

Thuốc chẹn thụ thể alpha:

Thuốc tác dụng ngắn, chẹn hoạt hóa thụ thể giao cảm alpha - 1 ở mạch máu, gây giãn mạch nhưng cũng gây hạ HA tư thế nhiều. Những thuốc tác dụng dài hơn như doxazosin và terazosin ít gây rắc rối này. Thuốc có tác dụng khác là làm giảm triệu chứng phì đại tiền liệt tuyến. Không kiềm chế được tiểu tiện do xúc cảm có thể nặng lên ở phụ nữ khi dùng thuốc.

Thuốc liệt giao cảm và ức chế thần kinh trung ương:

Nhóm tác động trên đồng vận giao cảm alpha trung ương:

- Methyldopa: tác dụng phụ cần lưu ý là có độc tính với gan, hạ HA tư thế đứng, giữ nước trong cơ thể và gây buồn ngủ.

- Clonidin: tác dụng khá nhanh sau 30 phút nên có thể dùng để hạ các cơn THA. Dạng bào chế dán trên da phóng thích thuốc liên tục và giảm tác dụng phụ (Wcher 1986).

Tác dụng phụ cần lưu ý là gây buồn ngủ, khô miệng, gây “blốc” xoang nhĩ và nhịp tim chậm. Ngưng thuốc đột ngột có thể gây cơn THA hoặc thiếu máu cục bộ cơ tim.

- Guanabenz, guanfacin và lofexidin: có tác dụng tương tự clonidin.

- Nhóm đồng vận thụ thể imidazolin: đang được sử dụng với hai loại thuốc là rilmenidin và mixonidin (Pichard, Graham 1996).

Ức chế adrenergic ngoại biên:

- Reserpin: đơn trị liệu có tác dụng hạ áp kèm (hạ HA 3/5 mmHg) nhưng phối hợp với thiazid thì hạ áp tốt (hạ 14/11 mmHg) hơn cả khi dùng ƯCMC liều thấp và nitrendipin (VA Cooperative Study Group 1977, Griebenow 1996, Kroenig 1997). Tác dụng phụ là nghẹt mũi, tăng tiết dịch vị, suy nhược thần kinh. Hiện nay thuốc ít dùng.

- Guanethidin, guanadrel sulfat, bethanidin, debrisoquin: ít được sử dụng rộng rãi. Tác dụng phụ: tụt HA khi đứng rất mạnh.

Các thuốc giãn mạch khác:

- Hydralazin là thuốc giãn mạch ngắn và không chọn lọc được dung nạp tốt và hiệu quả hơn, nên được dùng thay thế cho minoxidil là thuốc giãn mạch mạnh, chỉ dùng trong THA kháng trị.

- Ngoài ra pinacidil, flosequinan, endralazin và cadralazin đang được nghiên cứu sử dụng. Nhóm thuốc này có tác dụng nhanh và rất mạnh nên được dùng trong điều trị cấp cứu các cơn THA hoặc điều chỉnh HA trong khi phẫu thuật.

Tác dụng phụ chung của nhóm này là: nhức đầu, đỏ da, tim nhanh. Hydralazin còn gây phản ứng giống lupus và nên dùng thuốc thận trọng cho bệnh nhân có thiếu máu cục bộ, phồng động mạch chủ bóc tách, tai biến mạch máu não mới. Minoxidil có tác dụng phụ là gây mọc lông ở nhiều nơi trên cơ thể.